Аутоимунный гепатит

В 1950 г. Вальденстрем обрисовал хронический гепатит, появляющийся в основном у парней, особенно у дам. С этого момента синдрому давались разные названия, каковые, но, была неудачными. Дабы не основываться на каком-нибудь одном из факторов (этиология, пол, возраст, морфологические трансформации), каковые к тому же не отличаются постоянством, предпочтение было дано термину хронический аутоиммунный гепатит. Частота применения этого термина значительно уменьшается, что возможно связано с более действенным выявлением других обстоятельств хронического гепатита, к примеру приёма лекарств, гепатита В либо С.

Этиология

Этиология малоизвестна. Очевидны иммунные трансформации. Уровни -глобулина в сыворотке очень высоки. Положительные результаты LE-клеточного теста примерно у 15% больных обусловили появление термина люпоидный гепатит. Тканевые антитела отысканы у большой части больных.

Хронический (люпоидный) гепатит и классическая системная красная волчанка не являются аналогичными болезнями, потому, что при классической волчанке в печени редко наблюдаются какие-либо трансформации. Более того, в крови больных с системной красной волчанкой отсутствуют антитела к гладкой мускулатуре и митохондриям.

Иммунные механизмы и аутоантитела

Аутоиммунный хронический гепатит — заболевание с нарушенной иммунорегуляцией, представленной недостатком супрессорных (регуляторных) Т-клеток. Итог этого — выработка аутоантител к поверхностным антигенам гепатоцита. Неизвестно, есть ли недостаток в иммунном регуляторном аппарате первичным либо он следствие купленных трансформаций в антигенной структуре тканей.

Аутоимунный гепатит

Мононуклеарный инфильтрат в портальной территории складывается из В-лимфоцитов и Т-хелперов с относительно редкими направляться/супрессорными клетками. Это соотносится с точкой зрения о том, что по поводу цитотоксичность есть основным эффекторным механизмом.

У больных отмечается неизменно большой уровень циркулирующих антител к вирусу кори. Возможно, это происходит благодаря гиперфункции иммунной системы, а не реактивации персистирующего вируса.

Природу антигена-мишени мембраны гепатоцита предстоит узнать. Один из вероятных антигенов, печёночный мембранный белок (LMP), по-видимому, играется значительную роль в происхождении ступенчатых некрозов. Доказан клеточно-опосредованный иммунитет по отношению к мембранным белкам. Активированные по отношению к печёночным мембранам Т-клетки периферической крови, быть может, имеют серьёзное значение для аутоиммунной атаки при хроническом гепатите.

В сыворотке больных выявляется много аутоантител. Их роль в патогенезе и течении заболевания малоизвестна, но они имеют громадное диагностическое значение. Нет очевидных данных в пользу того, что антитела к клеточным антигенам смогут самостоятельно опосредовать аутоиммунную атаку.

Антинуклеарные антитела присутствуют в сыворотке приблизительно 80% больных. Гомогенная (диффузная) и крапчатая картины имунофлюоресценции равноценны. Крапчатая картина чаще видится у молодых больных с большими уровнями сывороточных трансаминаз.

Содержание двухцепочечной ДНК возрастает при всех типах хронического гепатита, а наиболее высокие титры отмечаются у больных с аутоиммунным гепатитом, у которых она исчезает по окончании кортикостероидной терапии. Это неспецифическая манифестация воспалительной активности.

Антитела к гладкой мускулатуре (актину) присутствуют примерно у 70% больных с аутоиммунным гепатитом и обнаруживаются примерно у 50% больных с ПБЦ. В низких титрах они кроме этого выявляются при остром гепатите А и В либо инфекционном мононуклеозе. Титры, превышающим 1:40, выявляются редко, исключением являются аутоиммунный хронический гепатит типа I. Антитела относятся к классу IgM, антиген — к S-актину гладких и скелетных мышц. Он кроме этого присутствует в клеточной мембране и цитоскелете печёночной клетки. Следовательно, появление антител к гладкой мускулатуре может рассматриваться как следствие повреждения клеток печени.

Антитела к рецептору человеческого асиалогликопротеина. Антиген есть компонентом специфического печёночного протеина (LSP). Его присутствие тесно связано с воспалением и активностью гепатита.

Антимитохондриальные антитела. в большинстве случаев, отсутствуют, или титр их низок.

Генетика

Как и при других аутоиммунных болезнях, среди больных преобладают дамы (8:1). Заболевание возможно домашним.

Аутоимунный гепатит

Эффекторные Т-лимфоциты выявят антиген, лишь в случае если тот представлен аутологичными HLA-молекулами на поверхности повреждённых гепатоцитов. Решающим есть сотрудничество между HLA-молекулами, антигенными пептидами, представленными в области их ложа, и рецепторами Т-клеток. Кое-какие аллели на HLA-локусах говорят о предрасположенности индивидуумов к соответствующему заболеванию. Наследуется лишь предрасположенность, а не фактически заболевание, которое возможно запущено антигеном.

Основной комплекс гистосовместимости (МНС) локализован на маленьком плече хромосомы 6. Гены МНС класса I и II в высокой степени полиморфны. Аутоиммунный гепатит типа I у представителей белой расы ассоциирован с HLA-A1-B8-DR3 либо с HLA-DR4. У японцев заболевание ассоциировано по большей части с HLA-DR4. Сведения в отноше нии аутоиммунного гепатита типа II ограничены. Анализ гипервариабельной области HLA класса II продемонстрировал, что у представителей белой расы решающим для происхождения аутоиммунного гепатита типа I есть лизин в позиции 71, тогда как у японцев серьёзна позиция 13.

Гены, кодирующие комплемент, так же полиморфны и известны, как гены HLA класса III. Аллель C4A-по поводу HLA класса III заметно повышен при аутоиммунном гепатите типа I и II. В будущем HLA-типирование возможно использовано для определения предрасположенности к аутоиммунному хроническому гепатиту. Но для предстоящего прогресса значительным есть выяснение природы антигенного пептида в ложе HLA, воображаемого лимфоцитам.

Морфологические трансформации в печени

Морфологическая картина соответствует тяжёлому хроническому гепатиту. Активность процесса выражена неравномерно, и кое-какие участки смогут быть фактически обычными.

В зоне 1 видны клеточные инфильтраты, в основном из лимфоцитов и плазматических клеток, каковые попадают между печёночными клетками. Усиленное формирование перегородок изолирует группы печёночных клеток в виде розеток. Жировая дистрофия отсутствует. Возможно видеть территории коллапса. В паренхиму внедряется соединительная ткань. Цирроз начинается быстро, в большинстве случаев макронодулярного типа. Разумеется, хронический гепатит и цирроз развиваются практически в один момент.

Со временем активность процесса понижается, клеточная инфильтрация и число ступенчатых некрозов уменьшаются, фиброзная ткань делается более плотной. На аутопсии в на большом растоянии зашедших случаях отмечается картина неактивного цирроза. Но как правило тщательный поиск разрешает распознать на периферии узлов территории ступенчатых некрозов и формирование розеток.

Не смотря на то, что воспаление и некроз смогут всецело исчезать на протяжении ремиссий и заболевание остаётся неактивным в течении разных промежутков времени, регенерация неадекватна, потому, что перилобулярная архитектоника не возвращается к норме, и картина повреждения обнаруживается и в более поздние сроки.

В начале заболевания цирроз начинается только у трети больных, но в большинстве случаев выявляется через 2 года по окончании его дебюта. Повторяющиеся эпизоды некроза с последующим коллапсом стромы и фиброзом усугубляют цирроз. Со временем печень делается маленькой и подвергается неотёсанным цирротическим трансформациям.

Клинические проявления

Заболевание видится в основном у парней; возраст половины больных образовывает от 10 до 20 лет. Второй пик заболевания отмечается в периоде менопаузы. Три четверти составляют дамы. Начало заболевания в большинстве случаев стёрто, больной испытывает общее недомогание, отмечается желтушность. Примерно в четверти случаев заболевание проявляется как обычная атака острого вирусного гепатита. Лишь в случае сохраняющейся желтухи доктор настораживается в отношении возможности хронического поражения печени. Неизвестно, инициируется ли заболевание острым вирусным гепатитом либо банальной интеркуррентной заразой у больного с длительно существующим хроническим гепатитом.

Как правило картина поражения печени не согласуется с установленной длительностью симптоматики. Хронический гепатит может оставаться бессимптомным в течение нескольких месяцев (а быть может, и лет) до момента, в то время, когда желтуха делается явной и возможно поставить диагноз. Заболевание возможно выявлено раньше, в случае если рутинное изучение обнаруживает стигмы печёночного заболевания либо результаты биохимического изучения функции печени отличаются от нормы.

У некоторых больных желтуха отсутствует, не обращая внимания на то что уровень билирубина в сыворотке в большинстве случаев увеличивается. Явная желтуха довольно часто носит эпизодический темперамент. Иногда отмечается выраженная холестатическая желтуха.

В большинстве случаев отмечается аменорея, регулярные менструации есть благоприятным показателем. Появление менструаций, но, возможно связано с усилением признаков и выраженности желтухи. К другим симптомам относятся носовые кровотечения, кровоточивость дёсен и появление кровоподтёков при минимальной травме.

Приведём обычный случай. Это, в большинстве случаев, женщина ростом выше среднего, верного телосложения и с удовлетворительным неспециализированным состоянием. Фактически постоянно обнаруживаются сосудистые звёздочки на лице, в области шеи либо на руках. Они в большинстве случаев маленькие и появляются и исчезают при трансформациях активности заболевания. Время от времени на коже бёдер, латеральных поверхностей брюшной стены, а в тяжёлых случаях — и верхней части рук, груди и спины возможно найти синевато-багряные стрии. Лицо возможно округлено ещё до применения кортикостероидов. Выражены акне, может наблюдаться гирсутизм. На коже вероятны кровоподтёки.

При пальпации живота на ранних стадиях определяется уплотнённый край печени, выступающий примерно на 4 см из-под рёберной дуги. Левая часть возможно непропорционально увеличена в эпигастральной области; иногда пальпируются узлы. Практически в любое время увеличена селезёнка. На поздних стадиях печень сморщивается и делается недоступной для пальпации. Асцит, отёки и печёночная энцефалопатия — поздние показатели.

Повторяющиеся эпизоды активного заболевания печени перемежают его течение.

Аутоимунный гепатит

Внепеченочные проявления

При хроническом аутоиммунном активном гепатите поражается не только печень.

У лиц с серьёзным течением заболевания может появляться гипертермия. У таких больных кроме этого может наблюдаться острый рецидивирующий полиартрит с вовлечением больших суставов, который не сопровождается их деформацией и носит мигрирующий темперамент. Как правило отмечаются боль и тугоподвижность без заметной отёчности. В большинстве случаев такие трансформации всецело разрешаются.

Кожные проявления включают аллергический капиллярит, акне, эритему, трансформации по типу красной волчанки и пурпуру.

Аутоимунный гепатит

Может отмечаться спленомегалия без портальной гипертензии, довольно часто с генерализованной лимфаденопатией, по-видимому являющейся частью единого процесса лимфоидной гиперплазии.

Биопсия почки довольно часто выявляет мягкий гломерулит. В гломерулах смогут быть отысканы депозиты иммуноглобулинов и комплемента. Комплексы, которые содержат маленькие ядерные рибонуклеопротеины и IgG, свойственны в основном для больных с болезнями почек. Гломерулярные антитела выявляются фактически у половины больных, но не соотносятся с объёмом поражения почек.

В активной фазе заболевания обнаруживаются трансформации в лёгких, включая плеврит, мигрирующие лёгочные инфильтраты и ателектазы. Обеднение лёгочного рисунка на рентгенограмме грудной клетки возможно обусловлено дилатированными прекапиллярами. Большой сердечный выброс при хроническом заболевании печени вносит свою лепту в развитие лёгочной гиперволемии. Кроме этого обнаруживаются множественные лёгочные артериовенозные анастомозы. Другой вероятный вариант — фиброзирующий альвеолит.

Первичная лёгочная гипертензия обрисована лишь у одного больного с мультисистемным поражением.

Эндокринные трансформации включают кушингоидный вид, акне, гирсутизм и кожные стрии. У мальчиков может развиться гинекомастия. Вероятно развитие тиреоидита Хашимото и других отклонений со стороны щитовидной железы, включая микседему и тиреотоксикоз. Как до, так и по окончании установления диагноза хронического гепатита у больных вероятно развитие сахарного диабета.

Лёгкая анемия, лейкопения и тромбоцитопения связаны с увеличенной селезёнкой (гиперспленизм). Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса — ещё одно редкое осложнение. Иногда с хроническим гепатитом ассоциирован эозинофильный синдром.

Неспецифический язвенный колит может появиться вместе с хроническим активным гепатитом либо осложнить его течение.

Имеются сообщения о развитии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), но это происходит весьма редко.

Биохимическое изучение

Биохимическое изучение выявляет показатели весьма активного заболевания. Кроме гипербилирубинемии порядка 2-10 мг% (35-170 ммоль/л), отмечается довольно высокий уровень -глобулина в сыворотке, который более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы. Электрофорез выявляет поликлональную, иногда моноклональную, гаммапатию. Активность сывороточных трансаминаз довольно высокая и в большинстве случаев превышает норму более чем на порядок. Уровень альбумина в сыворотке сохраняется в границах нормы до поздних стадий печёночной недостаточности. В ходе заболевания активность трансаминаз и уровень -глобулина спонтанно понижаются.

Характерные показатели аутоиммунного хронического гепатита:

  • В большинстве случаев болеют дамы
  • Возраст 15-25 лет либо период менопаузы
  • Сыворотка: увеличение активности трансаминаз на порядок увеличение уровня -глобулина в 2 раза
  • Биопсия печени: деятельный неспецифический процесс
  • Антинуклеарные антитела 1:40, диффузные
  • Антитела к актину 1:40
  • Хороший ответ на кортикостероиды

Уровень сывороточного -фетопротеина (-ФП) у трети больных может более чем в 2 раза быть больше верхнюю границу нормы. При проведении кортикостероидной терапии его концентрация понижается.

Гематологические трансформации

Тромбоцитопения и лейкопения наблюдаются довольно часто и смогут появиться еще до наступления поздней стадии портальной гипертензии и большого повышения селезёнки. Кроме этого проста лёгкая форма нормохромной нормоклеточной анемии. Протромбиновое время довольно часто увеличено кроме того на ранних стадиях, в то время, когда функция гепатоцитов ещё сохранена.

Пункционная биопсия печени

Пункционная биопсия печени — весьма полезный способ. Во многих случаях выполнить её нереально из-за нарушений свёртывания крови. При биопсии выявляется картина классического тяжёлого хронического гепатита.

Дифференциальный диагноз

Для уточнения вопроса о наличии цирроза может потребоваться пункционная биопсия печени.

Дифференцирование с хроническим гепатитом В осуществляется при помощи определения маркёров гепатита В.

У нелеченых больных с хроническим гепатитом и антителами к HCV смогут обнаруживаться циркулирующие тканевые аутоантитела. Кое-какие тесты первого поколения дают ложноположительные результаты в связи с большим уровнем сывороточных глобулинов, но время от времени кроме того тесты второго поколения показывают положительный итог. У больных с хронической HCV-заразой смогут быть циркулирующие антитела LKM II.

Разграничение с заболеванием Вильсона жизненно принципиально важно. Значительное значение имеет домашний анамнез печёночного заболевания. В дебюте болезни Вильсона довольно часто наблюдаются гемолиз и асцит. Нужно изучение роговицы посредством щелевой лампы с целью обнаружения кольца Кайзера-Флейшера. Это направляться делать у всех больных в возрасте до 30 лет с хроническим гепатитом. Сниженное содержание меди и церулоплазмина в сыворотке и повышенная концентрация меди в моче подтверждают диагноз. Содержание меди в печени повышено.

направляться исключить лекарственную природу заболевания (приём нитрофурантоина, метилдофы либо изониазида).

Хронический гепатит может сочетаться с неспецифическим язвенным колитом. Такое сочетание направляться дифференцировать со склерозирующим холангитом. при котором в большинстве случаев увеличивается активность ЩФ и отсутствуют сывороточные антитела к гладкой мускулатуре. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография имеет диагностическое значение.

Алкогольная заболевание печени. Для диагностики серьёзное значение имеют анамнез, наличие стигм хронического пьянства и большой болезненной печени. Гистологическое изучение выявляет жировую печень ( редко сочетается с хроническим гепатитом), алкогольный гиалин (тельца Мэллори), очаговую инфильтрацию полиморфноядерными лейкоцитами и большое поражение территории 3.

Гемохроматоз направляться исключить при помощи определения сывороточного железа.

Лечение

Контролированные клинические изучения продемонстрировали, что терапия кортикостероидами увеличивает жизнь в случае тяжёлого хронического гепатита типа I.

Преимущества лечения особенно очевидны в первые два года. Слабость значительно уменьшается, улучшается аппетит, лихорадка и артралгии поддаются лечению. Восстанавливается менструальный цикл. Уровни билирубина, -глобулина и активность трансаминаз в большинстве случаев понижаются. Трансформации столь выражены, что на их основании возможно установить диагноз аутоиммунного хронического гепатита. Гистологическое изучение печени на фоне лечения выявляет уменьшение активности воспалительного процесса. Но не допустить финал хронического гепатита в цирроз не удаётся.

Биопсия печени обязана предшествовать началу лечения. В случае если нарушения свёртывания крови являются противопоказанием к данной процедуре, биопсию направляться выполнить как возможно раньше по окончании ремиссии, инициированной кортикостероидами.

Простая доза преднизолона 30 мг/сут в течение 1 нед с последующим понижением до поддерживающей дозы 10-15 мг каждый день. Начальный курс продолжается 6 мес. По достижении ремиссии, о которой делают выводы на основании результатов клинического и лабораторного изучения и, в случае если быть может, повторной биопсии печени, дозу препарата неспешно снижают в течение 2 мес. В целом терапию преднизолоном продолжают в большинстве случаев около 2-3 лет и продолжительнее, довольно часто всю жизнь. Преждевременная отмена препарата ведёт к обострению заболевания. Не смотря на то, что в большинстве случаев лечение возобновляют через 1-2 мес, вероятны фатальные финалы.

Тяжело выяснить время прекращения терапии. Быть может, более предпочтительной есть поддерживающая долгосрочная терапия маленькими дозами (менее 10 мг /сут) преднизолона. Преднизолон возможно использовать и в пара более высокой дозе. Назначение преднизолона через сутки не рекомендуется из-за большей частоты важных осложнений и более редкого успехи ремиссии согласно данным гистологического изучения.

Осложнения терапии кортикостероидами включают лунообразное лицо, акне, ожирение, гирсутизм и стрии. Они особенно нежелательны для дам. Более важные осложнения — отставание в росте у больных моложе 10 лет, сахарный диабет и тяжёлые инфекции.

Утрата костной массы обнаруживается кроме того при дозе 10 мг преднизолона каждый день и коррелирует с длительностью терапии. Побочные эффекты редки, в случае если доза преднизолона не превышает 15 мг/сут. При необходимости превышать эту дозу либо в случае важных осложнений направляться рассмотреть альтернативные варианты лечения.

В случае если при дозе преднизолона 20 мг/сут ремиссия не наступила, к терапии возможно добавить азатиоприн в дозе 50-100 мг/сут. Он негоден для широкого применения. Долгое (в течение многих месяцев либо кроме того лет) лечение этим препаратом имеет очевидные недостатки.

Другие показания для назначения азатиоприна — нарастание показателей кушингоида, сопутствующие заболевания, к примеру сахарный диабет, и другие побочные эффекты, появляющиеся при применении преднизолона в дозах, нужных с целью достижения ремиссии.

Изолированный приём азатиоприна в высокой дозе (2 мг на 1 кг массы тела) возможно назначен больным, у которых посредством комбинированного лечения была достигнута полная ремиссия длительностью как минимум 1 год. Побочные эффекты включают артралгии, миелосупрессию и возрастание онкологического риска.

Циклоспорин возможно применен у больных, резистентных к кортикостероидной терапии. Данный токсичный препарат должен употребляться только в крайнем случае, при неэффективной стандартной терапии.

Показания к трансплантации печени обсуждаются в случаях, в случае если посредством кортикостероидов не удалось достигнуть ремиссии либо при на большом растоянии зашедшем ходе, в то время, когда развиваются осложнения цирроза. Выживаемость по окончании трансплантации печени сравнима с такой у больных, у которых ремиссия достигнута посредством кортикостероидов. Повторные биопсии печени по окончании трансплантации не выявляют рецидива аутоиммунного хронического гепатита.

Течение и прогноз

Течение и прогноз очень вариабельны. Течение имеет волнообразный темперамент с эпизодами ухудшения, в то время, когда увеличиваются желтуха и слабость. Финалом протекающего так хронического гепатита, за редким исключением, неизбежно есть цирроз.

Десятилетняя выживаемость образовывает 63%. Ремиссия, достигнутая по окончании 2-летней кортикостероидной терапии, у трети больных продолжается до 5 лет, тогда как у двух третей наблюдаются рецидивы и требуется повторный курс лечения. При повторном назначении кортикостероидов отмечается большее количество побочных эффектов. Средняя длительность жизни образовывает 12,2 года. Громаднейший уровень смертности отмечается в течение первых 2 лет, в то время, когда заболевание наиболее деятельно. Стойкая ремиссия в большей степени характерна для случаев, в то время, когда заболевание рано диагностировано и достигнута адекватная иммунодепрессия. Терапия кортикостероидами увеличивает жизнь больных, но у многих в итоге начинается терминальная стадия цирроза.

Дамы в периоде менопаузы отвечают на начальную терапию кортикостероидами, но у них начинается больше побочных эффектов в отдалённые сроки.

Больные с HLA-B8, в большинстве случаев, молодого возраста, у них отмечается картина более серьёзного заболевания к моменту обращения и чаще развиваются рецидивы.

Расширенные вены пищевода — не столь нередкая находка раннего периода. Однако кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и печёночноклеточная недостаточность являются простыми обстоятельствами смерти.

Синцитиальный гигантоклеточный гепатит

Данный тип хронического гепатита в один раз уже упоминался в связи с заразой, обусловленной парамиксомой. Точного подтверждения роли данной инфекции, но, не получено. Гигантоклеточная изменение, по-видимому, имеет отношение ко многим формам патологии печени, включая аутоиммунный хронический гепатит, первичный склерозирующий холангит и HCV-заразу.

(495) 50-253-50информация по болезням печени и жёлчных дорог